DAGL huwa responsabbli għall-bijosintesi ta '2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
DAGLα ġeneralment jiġi espress fuq newroni postsinaptiċi, bi preżenza ogħla fiċ-ċerebelum (Baggelaar et al., 2017), filwaqt li DAGLβ ġeneralment jiġi espress fuq mikroglia u makrofaġi. DAGL jipparteċipa wkoll fid-divrenzjar ta 'oligodendroċiti (Gomez et al., 2010).
L-esperimenti ta 'knockdown taż-Żebrafish DAGLα urew li 2-AG jimmodula l-formazzjoni ta' l-axon fiż-żoni tan-nofs tal-moħħ u tal-moħħ ta 'wara, li jissuġġerixxu l-implikazzjoni tiegħu fil-kontroll tal-viżjoni u l-moviment (Martella et al., 2016).
L-inibizzjoni ta 'DAGL naqqset il-moviment ta' newblasts fil-fwar migratorju rostrali u meta dawn kienu qed jiċċaqilqu, dawn imxew f'direzzjonijiet każwali. Dan l-effett kien medjat minn 2-AG u CB1 riċetturi u għandu implikazzjonijiet importanti għall-fehim tal-iżvilupp tas-CNS (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
L-istress ossiradiku kkaġunat minn Nox qajjem l-attivazzjoni ta 'DAGLβ in vitro, u żied il-bijosintesi ta' 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ jimmodula kaskati ta 'sinjalar pro-infjammatorji u l-inibizzjoni tiegħu naqqset l-imġieba nociceptive f'mudelli ta' newropatiċi u infjammatorji uġigħ (Wilkerson et al., 2016).
DAGL jimmodula t-trażmettituri tal-lipidi tal-moħħ simili endocannabinoids, eicosanoids u diacylglycerols. Din is-sinjalazzjoni tal-lipidi timmodula l-plasticity sinattika, in-newinflammazzjoni u l-imgieba relatati ma ' uġigħ, emozzjonijiet u vizzji (Ogasawara et al., 2016). L-inibizzjoni ta ’DAGL tnaqqas il-livelli ta’ 2-AG kif ukoll il-plastiċità sinattika fl-ippokampus tal-ġrieden, u tissuġġerixxi li bijosintesi ta ’2-AG fuq talba timmodula s-sinjalar retrograd (Baggelaar et al., 2015). DAGL ġie assoċjat ma 'plastiċità sinattika u sinjalar retrograd f'diversi studji (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
DAGL żied il-ħajja u naqqas l-istress ossidattiv f'Drosophila u C. elegans permezz tal-modulazzjoni TOR (Lin et al., 2014). Il-modulazzjoni DAGL kienet ukoll marbuta ma 'proċessi ta' età fi studji oħra (Gaveglio, Pascual, Giusto, & Pasquaré, 2016; Goncalves et al., 2008; Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2014, 2013; Pasquaré, Gaveglio, & Giusto , 2009)
L-espożizzjoni għan-nikotina fil-firien żiedet il-bijosintesi ta '2-AG fiż-żona tegmentali ventrali (VTA). 2-AG inaqqas is-sinjalar tal-GABA, iżid is-sensittività tal-VTA għan-nikotina u jżid is-sensitizzazzjoni tar-rilaxx tad-DA fin-nukleu accumbens. L-inibizzjoni ta ’DAGL irrestawrat is-sinjalar tal-GABA fil-VTA, u għamel lil DAGL mira interessanti għall-kura tal-vizzji (Buczynski et al., 2016). Wara l-istess linja, Morfina l-irtirar żied l-espressjoni ta 'DAGLα fin-nukleu accumbens tal-far u żied is-soppressjoni ta' inibizzjoni kkawżata minn depolarizzazzjoni, li tissuġġerixxi li 2-AG timmedja dan il-proċess (Wang et al., 2016). Barra minn hekk, studju li jittestja l-effetti tal-kokaina fin-newroni orexin sab riżultati simili ħafna (Tung et al., 2016).
L-inibituri ta 'DAGL ġew proposti biex jittrattaw disturbi metaboliċi minħabba l-effetti tagħhom fuq il-muskolu CB1 riċettur permezz ta '2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). L-inibituri tad-DAGL jistgħu jevitaw it-teħid mill-ġdid tal-ġrieden ikkawżat mis-sawm, li juru profil farmakokinetiku simili għal CB1 agonisti inversi (Deng et al., 2017). Hemm studji oħra li jgħaqqdu l-attività DAGL u 2-AG ma 'disturbi fl-ikel (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Ukoll, l-inibizzjoni ta 'DAGL terġa' ddawwar l-effetti fuq it-teħid ta 'l-ikel u l-irqad tal-moviment rapidu ta' l-għajnejn fil-firien ikkawżati mir-riċettur ta 'stimulazzjoni protease attivata 1 (PPAR-1) fl-ipotalamu laterali. Dan jissuġġerixxi azzjonijiet sinerġistiċi bejn PAR1 u 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras, & Prospéro-García, 2014).
DAGL u NAPE huma regolati ’l isfel filwaqt li MAGL u FAAH huma regolati’ l fuq f’suġġetti li kellhom l-ewwel episodju ta ’ psikosi (Bioque et al., 2013).
DAGLα huwa espress fis-sistema nervuża enterika li tinkludi l-passaġġ gastrointestinali. Ġrieden u stitikezza ġenetikament CB1 ġrieden defiċjenti qalbu s-sintomi tagħhom ta 'motilità gastrointestinali bil-mod, kontrattabilità intestinali u stitikezza wara inibizzjoni ta' DAGLα. Dawn l-effetti kienu medjati minn 2-AG u CB1 riċetturi (Bashashati et al., 2015).
Il-ġrieden tan-eliminazzjoni ta 'DAGLα wrew tnaqqis ta' 80% ta '2-AG, tnaqqis ta' AEA u żieda fil-biża 'u ansjetà tweġibiet (Jenniches et al., 2016).
DAGL naqqas l-attività tiegħu taħt il-preżenza ta 'Aβ1-40 oligomeri, li jwasslu għal livelli aktar baxxi ta '2-AG, li jistgħu jkunu assoċjati mal-progressjoni ta' AD (Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2017).
Referenzi:
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). Inibitur riversibbli ħafna, selettiv, Identifikat minn Kimoproteomika Komparattiva Jmodula l-Attività tad-Diaċilgliċerol Lipase fin-Neurons. Ġurnal tas-Soċjetà Kimika Amerikana, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Baggelaar, MP, van Esbroeck, ACM, Van Rooden, EJ, Florea, BI, Overkleeft, HS, Marsicano, G., ... van der Stelt, M. (2017). Proteomika Kimika Mapep Reġjun tal - Moħħ Attività Speċifika ta ' Endocannabinoid Idrolażijiet. Bijoloġija Kimika ACS, 12(3), 852-861. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01052
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). Inibizzjoni Endocannabinoid Biosintesi: approċċ ġdid għat-trattament ta 'stitikezza. Ġurnal Brittaniku tal-Farmakoloġija, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metaboliżmu ta ' endocannabinoids. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... Studju FLAMM-PEPs-Centro de Investigación Biome'dica fi Red de Salud Mental. (2013). Periferali Endocannabinoid disregolament tas-sistema fl-ewwel episodju psikosi. Neuropsikopharmakoloġija: Pubblikazzjoni Uffiċjali tal-Kulleġġ Amerikan ta 'Neuropsikopharmakoloġija, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allar, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). Inibitur ġdid ta 'fluorophosphonate tal - bijosintesi tal - Endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol bil-potenzjal ta 'anti-obeżità effetti. Ġurnal Brittaniku tal-Farmakoloġija, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerol lipase jiddiżinċetta newroni VTA ta 'dopamine waqt espożizzjoni kronika tan-nikotina. Proċedimenti ta 'l-Akkademja Nazzjonali tax-Xjenzi ta' l-Istati Uniti ta 'l-Amerika, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Deng, H., Kooijman, S., Van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazole Ureas Act bħala Diacylglycerol Lipase Inhibitors u Jipprevjeni r-rintestjar mill-ġdid ikkawżat mis-sawm. Ġurnal tal-Kimika Mediċinali, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Ġordan, J. (2014). Influwenza ta 'teħid ta' xaħam fid - dieta fuq il - Endocannabinoid sistema f'suġġetti dgħif u obeżi. obeżità, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Telf tar-retrograda Endocannabinoid sinjalazzjoni u tnaqqis fin-newroġensjoni bl-adulti fil-ġrieden knock-out ta 'diacylglycerol lipase. Il-Ġurnal ta 'Newroxjenza: Il-Ġurnal Uffiċjali tas-Soċjetà għall-Newroxjenza, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gaveglio, VL, Pascual, AC, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2016). Bidliet relatati mal-età fil-modulazzjoni tal-aċidu retinojku, docosahexaenoic u arakidoniku fil-metaboliżmu tal-lipidi nukleari. Arkivji tal-Bijokimika u l-Bijoteknika, 604, 121-127. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.06.017
Gomez, O., Arevalo-Martin, A., Garcia-Ovejero, D., Ortega-Gutiérrez, S., Cisneros, JA, Almazan, G., ... Molina-Holgado, E. (2010). Il - produzzjoni kostituttiva tal - Endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol jipparteċipa fid-divrenzjar ta 'oligodendrocyte. Glia, 58(16), 1913-1927. https://doi.org/10.1002/glia.21061
Goncalves, MB, Suetterlin, P., Yip, P., Molina-Holgado, F., Walker, DJ, Oudin, MJ, ... Doherty, P. (2008). A diacylglycerol lipase-CB2 cannabinoid passaġġ jirregola n-newġjożi taż-żona subventrikulari għall-adulti b'mod li jiddependi mill-età. Newroxjenza Molekulari u Ċellulari, 38(4), 526-536. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2008.05.001
Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Inibituri ta 'diacylglycerol lipases f'disturbi newrodeġenerattivi u metaboliċi. Ittri tal-Kimika Bijoorganika u Mediċinali, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). ansjetà, L-Istress, u r-Rispons tal-Biża 'fil-Ġrieden bit-Tnaqqis Endocannabinoid Livelli. Psikjatrija Bijoloġika, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lin, Y.-H., Chen, Y.-C., Kao, T.-Y., Lin, Y.-C., Hsu, T.-E., Wu, Y.-C., ... Wang , H.-D. (2014). Id-diacylglycerol lipase jirregola l-ħajja u r-rispons ta 'stress ossidattiv permezz ta' sinjalar tat-TOR li jimmodifika b'mod invers f'Drosophila u C. elegans. Ċellula tat-Tixjiħ, 13(4), 755-764. https://doi.org/10.1111/acel.12232
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). Il Endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol huwa responsabbli għall-awto-inibizzjoni bil-mod f'interneurons neokortiċi. Il-Ġurnal ta 'Newroxjenza: Il-Ġurnal Uffiċjali tas-Soċjetà għall-Newroxjenza, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Rwol importanti ta ' Endocannabinoid sinjalazzjoni fl-iżvilupp ta 'viżjoni funzjonali u lokomozzjoni fiż-żiemel tar-raba'. Il-Ġurnal FASEB, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Stress ossiradiku jżid il-bijosintesi ta '2-arachidonoylglycerol: involviment ta' NADPH oxidase. Ġurnal Amerikan tal-Fiżjoloġija - Fiżjoloġija taċ-Ċellula, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Rekwiżit mill-ġdid rapidu u profond ta 'netwerks tas-sinjali tal-lipidi tal-moħħ permezz ta' inibizzjoni akuta ta 'diacylglycerol lipase. Proċedimenti ta 'l-Akkademja Nazzjonali tax-Xjenzi ta' l-Istati Uniti ta 'l-Amerika, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endocannabinoids jirregola l-migrazzjoni ta 'neuroblasts derivati miż-żona subventrikulari fil-moħħ wara t-twelid. Il-Ġurnal ta 'Newroxjenza: Il-Ġurnal Uffiċjali tas-Soċjetà għall-Newroxjenza, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). Dipendenti mid-DAGL Endocannabinoid sinjalar: rwoli fil-mogħdija axonali, plastiċità sinattika u newġenesi adulta. Ġurnal Ewropew ta 'Newroxjenza, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2014). cannabinoid metaboliżmu li jiddependi fuq ir-riċetturi ta '2-arachidonoylglycerol waqt it-tixjiħ. Gerontoloġija Sperimentali, 55, 134-142. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.008
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (s. F.). Il-metaboliżmu ta '2-arachidonoylglycerol huwa modulat b'mod differenti minn konformazzjonijiet oligomeriċi u fibrillari ta' amyloid beta f'terminals sinaptiċi. Newroxjenza. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.08.042
Pascual, AC, Gaveglio, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2013). It-tixjiħ jimmodifika l-attivitajiet enżimatiċi involuti fil-metaboliżmu ta '2-arachidonoylglycerol. BioFatturi, 39(2), 209-220. https://doi.org/10.1002/biof.1055
Pasquaré, SJ, Gaveglio, VL, & Giusto, NM (2009). Bidliet relatati mal-età fil-metabolizzazzjoni tal-aċidu fosfatidiku fis-sinaptosomi tal-kortiċi ċerebrali tal-far. Arkivji tal-Bijokimika u l-Bijoteknika, 488(2), 121-129.
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, & Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol fl-ipotalamu laterali jtejjeb l-irqad imnaqqas fil-firien adulti soġġetti għal separazzjoni materna. Neuroreport, 25(18), 1437-1441. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000287
Subbanna, S., Psychoyos, D., Xie, S., & Basavarajappa, BS (2015). L-espożizzjoni ta 'etanol wara t-twelid tbiddel il-livelli ta' enżimi li jimmetabolizzaw 2-arachidonylglycerol u l-inibizzjoni farmakoloġika ta 'monoacylglycerol lipase ma tikkawżax newrodeġenerazzjoni fil-ġrieden tat-twelid. Ġurnal ta 'Neurochemistry, 134(2), 276-287. https://doi.org/10.1111/jnc.13120
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). L-Orexins jikkontribwixxu għat-trażżin minħabba l-kkawżar ta 'l-istress minħabba r-rikaduta minn kokaina Endocannabinoid- disinhibition medjat ta 'newroni dopaminerġiċi. Komunikazzjonijiet Natura, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). Il - Endocannabinoid sistema tirregola t-trażmissjoni sinattika fin-nukleu accumbens billi żżid l-espressjoni DAGL-α wara perijodu qasir Morfina irtirar. Ġurnal Brittaniku tal-Farmakoloġija, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). L-inibizzjoni ta 'diacylglycerol lipase β taqleb l-imġiba nociceptive f'mudelli tal-ġrieden ta' infjammazzjoni u newropatija uġigħ. Ġurnal Brittaniku tal-Farmakoloġija, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postcylacetic diacylglycerol lipase medjalment retrograda Endocannabinoid trażżin ta 'inibizzjoni fil-kortiċi prefrontal tal-ġrieden. Il-Ġurnal tal-Fiżjoloġija, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Effetti reġjonali ta ' Endocannabinoid, Sinjalazzjoni ta 'riċettur ta' BDNF u FGF fuq motilità ta 'newblast u gwida matul il-fluss migratorju rostrali. Newkoxjenzi Molekulari u Ċellulari, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
