L-inibituri ta 'MAGL wrew azzjoni terapewtika potenzjali għall-kura kanċer, mard newrodeġenerattiv, korrimenti iskemiċi, infjammazzjoni, uġigħ, ansjetà, dardir u sintomi ta 'rtirar tad-droga (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013) 

Endocannabinoid interazzjonijiet tas-sistema

Monoacylglycerol lipase jiddegrada 2-AG u colocalizes bi CB1 riċetturi fil-moħħ (Savinainen, Saario, & Laitinen, 2012)

MAGL huwa espress fin-newroni u fl-astroċiti b'funzjonijiet differenti f'kull tip ta 'ċellula. Jaħdem bħala hydrolyser ta '2-AG għoli meta huwa espress fl-ewwel u jikkonverti 2-AG għal prostaglandini meta huwa espress f'din ta' l-aħħar (Viader et al., 2015)

MAGL, kif ukoll l-enżima sintetizzanti DAGLα, huma involuti fl-iżvilupp tar-retina mill-iżvilupp bikri ta 'wara t-twelid sal-età adulta (Cécyre, Monette, Beudjekian, Casanova, & Bouchard, 2014)

MAGL huwa overexpressat fil-bniedem kanċer ċelluli, jimmodula t-tkabbir tat-tumur u jista 'jkun indikatur pronjostiku għall-Karċinoma Epatoċellulari (Nomura et al., 2010; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016)

L-overexpressjoni ta 'MAGL f'newwoni glutamaterġiċi tal-ġurdien hippokampus naqqset il-livelli ta' 2-AG li jnaqqsu s-soppressjoni ta 'eċċitazzjoni kkawżata mill-depolarizzazzjoni ansjetà-imġieba simili marbuta magħha (Guggenhuber et al., 2015)

L-inibizzjoni ta 'MAGL iżżid 2-AG fil-moħħ u downregulates CB1 espressjoni tar-riċettur li taffettwa l-plastiċità sinattika fit-tul u l-imġieba tat-tagħlim (Griebel et al., 2015; Liu et al., 2016; Pan et al., 2011; Zhong et al., 2011)

L-inibizzjoni tal-MAGL tikkontrobatti r-reżistenza għall-insulina mingħajr ma tfixkel l-imġieba tat-teħid tal-ikel fl-annimali (Taschler et al., 2011)

B'kuntrast għall-inibizzjoni FHHA, l-inibizzjoni MAGL imtawwal tnaqqas jew tħassar il-proprjetajiet analġeżiċi tagħha li jikkawżaw tolleranza u CB1 desensibilizzazzjoni tar-riċettur (Schlosburg et al., 2010)

Alzheimers

Indikazzjoni terapewtika għal CB2 hija l-istimulazzjoni tat-tneħħija tal-plakka β Amyloid mill-makrofaġi. Eħlu effetti simili għal 2AG u inibituri MAGL (Chen et al., 2012).

uġigħ

L-inibituri ta 'MAGL wrew azzjoni terapewtika potenzjali għall-kura kanċer, mard newrodeġenerattiv, korrimenti iskemiċi, infjammazzjoni, uġigħ, Ansjetà, dardir u sintomi ta 'rtirar tad-droga (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013) 

Pankrejat kanċer

F'pazjenti umani, għoljin CB1 espressjoni fil-frixa kanċer Ċelloli kienu assoċjati ma 'sopravivenza mnaqqsa. Bl-istess mod, livelli baxxi ta ' EndocannabinoidL-enżimi degradanti FAAH u MAGL kienu assoċjati ma 'sopravivenza mnaqqsa. Interessanti, Anandamide u, 2AG il-livelli ma nbidlux fil-frixa kanċer. Fl-aħħarnett, kuntrarjament għal CB1 espressjoni fi kanċer Ċelloli, baxxi CB1 fit-tessut nervuż kien assoċjat maż-żieda kanċer uġigħ, iżda wkoll żieda fis-sopravivenza (Michalski et al., 2008). Il-valur mekkanistiku ta 'dawn il-korrelazzjonijiet għad irid jiġi ċċarat

psikosi u, skizofrenija

DAGL u NAPE huma regolati ’l isfel filwaqt li MAGL u FAAH huma regolati’ l fuq f’suġġetti li kellhom l-ewwel episodju ta ’ psikosi (Bioque et al., 2013).

Referenzi:

Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... Studju FLAMM-PEPs-Centro de Investigación Biome'dica fi Red de Salud Mental. (2013). Periferali Endocannabinoid disregolament tas-sistema fl-ewwel episodju Psikożi. Neuropsikopharmakoloġija: Pubblikazzjoni Uffiċjali tal-Kulleġġ Amerikan ta 'Neuropsikopharmakoloġija, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165

Cécyre, B., Monette, M., Beudjekian, L., Casanova, C., & Bouchard, J.-F. (2014). Lokalizzazzjoni ta 'diacylglycerol lipase alpha u monoacylglycerol lipase waqt l-iżvilupp wara t-twelid tar-retina tal-far. Fruntieri fin-Neuroanatomija, 8. https://doi.org/10.3389/fnana.2014.00150

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipase huwa mira terapewtika għal Alzheimermarda ta ' Rapporti taċ-Ċelloli, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Griebel, G., Pichat, P., Beeské, S., Leroy, T., Redon, N., Jacquet, A., ... Escoubet, J. (2015). Imblokk selettiv ta 'l - idroliżi tal - Endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol ifixkel it-tagħlim u l-prestazzjoni tal-memorja filwaqt li jipproduċi attività antinokċeptiiv fil-annimali gerriema. Rapporti Xjentifiċi, 5. https://doi.org/10.1038/srep07642

Guggenhuber, S., Romo-Parra, H., Bindila, L., Leschik, J., Lomazzo, E., Remmers, F., ... Lutz, B. (2015). Indeboliment 2-AG Sinjalazzjoni f'Hormocapal Glutamatergic Neurons: Aggravament ta ' ansjetà-Il-Sposabbiltà ta 'Mġiba Komuni u ta' Aċċessjoni Mhux Mittieħda. Ġurnal Internazzjonali ta 'Neuropsychopharmacology, 19(2). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv091

Kohnz, R., u Nomura, DK (2014). Approċċi Kimiċi biex Jimmiraw Terapewtikament fuq il - Metaboliżmu u s - Sinjalar tal - Endocannabinoid 2-AG u Eicosanoids. Reviżjonijiet tas-Soċjetà Kimika, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Liu, X., Chen, Y., Vickstrom, CR, Li, Y., Viader, A., Cravatt, BF, & Liu, Q. (2016). Regolament ikkoordinat ta ' Endocannabinoid- Soppressjoni sinattika retrograda medjata fiċ-ċerebellinu permezz ta 'lipase ta' monoacilgliċerol newronali u astroċitiku. Rapporti Xjentifiċi, 6. https://doi.org/10.1038/srep35829

Michalski, CW, Oti, FE, Erkan, M., Sauliunaite, D., Bergmann, F., Pacher, P., Batkai, S., Müller, MW, Giese, NA, Friess, H., et al. (2008). cannabinoids fil-frixa kanċer: korrelazzjoni mas - sopravivenza u uġigħ. Int. J. kanċer 122, 742-750.

Mulvihill, MM, & Nomura, DK (2013). Potenzjal Terapewtiku tal-Inibituri tal-Monoacylglycerol Lipase. Ix-xjenzi tal-ħajja, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., Hoover, HS, Ng, S.-W., & Cravatt, BF (2010). Monoacylglycerol lipase jirregola netwerk ta 'aċidu xaħmi li jippromwovi kanċer patoġenesi. Cell, 140(1), 49-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.027

Pan, B., Wang, W., Zhong, P., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Alterazzjonijiet ta ' Endocannabinoid sinjalazzjoni, plasticity sináptika, tagħlim u memorja f'ġenbiet tan-eliminazzjoni ta 'lipażi b'monoacylglycerol lipase. Il-Ġurnal ta 'Newroxjenza, 31(38), 13420-13430. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2075-11.2011

Savinainen, JR, Saario, SM, & Laitinen, JT (2012). Is-serine hydrolases MAGL, ABHD6 u ABHD12 bħala gwardjani ta ’2-arachidonoylglycerol li jagħmlu sinjal permezz cannabinoid riċetturi. Acta Physiologica (Oxford, l-Ingilterra), 204(2), 267-276. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x

Schlosburg, JE, Blankman, JL, Long, JZ, Nomura, DK, Pan, B., Kinsey, SG, ... Cravatt, BF (2010). L-imblokk kroniku ta 'monoacilglycerol lipase jikkawża antagoniżmu funzjonali tal-mutaġenika Endocannabinoid sistema. Natura Newroxjenza, 13(9), 1113-1119. https://doi.org/10.1038/nn.2616

Taschler, U., Radner, FPW, Heier, C., Schreiber, R., Schweiger, M., Schoiswohl, G., ... Zimmermann, R. (2011). Monoglyceride Lipase Deficiency fil-Ġrieden Tgħarraq Lipolysis u Attenuates Reżistenza għall-Insulina indotta mid-dieta. Il-Ġurnal tal-Kimika Bijoloġika, 286(20), 17467-17477. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215434

Viader, A., Blankman, JL, Zhong, P., Liu, X., Schlosburg, JE, Joslyn, CM, ... Cravatt, BF (2015). Interazzjoni metabolika bejn l-Astroċiti u n-Neurons Tirregola Endocannabinoid Azzjoni. Rapporti dwar ċelluli, 12(5), 798-808. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.075

Zhang, J., Liu, Z., Lian, Z., Liao, R., Chen, Y., Qin, Y., ... Gong, J. (2016). Monoacylglycerol Lipase: Indikatur Terapewtiku Potenzjali Ġdid u Indikatur Prognostiku għal Karċinoma Epatoċellulari. Rapporti Xjentifiċi, 6. https://doi.org/10.1038/srep35784

Zhong, P., Pan, B., Gao, X., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Tħassir ġenetiku ta 'monoacylglycerol lipase jibdel Endocannabinoid-medikat retrograda sinattika dipressjoni fil-cerebellum. Il-Ġurnal tal-Fiżjoloġija, 589(Pt 20), 4847-4855. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.215509

Zhu, W., Zhao, Y., Zhou, J., Wang, X., Pan, Q., Zhang, N., ... Wang, L. (2016). Monoacylglycerol lipase jippromwovi l-progressjoni ta 'karċinoma epatoċellulari permezz ta' transizzjoni epiteljali-mesenchymal medjata minn NF-κB. Ġurnal tal-Ematoloġija u l-Onkoloġija, 9. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0361-3